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出品：新浪財(cái)經(jīng)上市公司研究院
作者：肖恩
近日，手握全國(guó)首個(gè)、全球第三個(gè)上市新冠口服藥阿茲夫定的真實(shí)生物向港交所遞交了招股書。盡管已然獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，且自身已具有年產(chǎn)約為十億片的產(chǎn)能，但真實(shí)生物對(duì)于阿茲夫定的臨床信息和數(shù)據(jù)的披露極少而飽受詬病。
此前，真實(shí)生物不是一家上市公司，因此沒(méi)有披露旗下產(chǎn)品臨床進(jìn)度的義務(wù)。而此次真實(shí)生物的招股書對(duì)于阿茲夫定的臨床試驗(yàn)信息披露的相對(duì)更多，我們也可以更加詳細(xì)地了解這個(gè)或即將進(jìn)入我們千家萬(wàn)戶的首款新冠口服藥。
臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否合理？
招股書顯示，阿茲夫定在中國(guó)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)為多中心、隨機(jī)、雙盲及平行對(duì)照臨床試驗(yàn)，盡管該Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)早在2020年6月就開(kāi)始展開(kāi)了，但評(píng)估的仍是輕癥普通型COVID-19患者的安全性和有效性。
試驗(yàn)從全國(guó)11個(gè)地點(diǎn)招募了348名患者，按照1：1的比例隨即分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。其中，實(shí)驗(yàn)組患者每日服用5mg的阿茲夫定單藥，周期不超過(guò)14天；而對(duì)照組患者則服用安慰劑。
試驗(yàn)的終點(diǎn)分為主要終點(diǎn)和一系列次要終點(diǎn)。主要終點(diǎn)為，治療第7天和第14天的病毒載量變化；次要終點(diǎn)包括核酸轉(zhuǎn)陰率、核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、肺部影響改善、體溫正?；?、呼吸道體征及癥狀改善、其他癥狀改善、血氧指標(biāo)以及對(duì)呼吸支持需要等。
對(duì)于這個(gè)實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)，我們認(rèn)為有幾個(gè)地方值得商榷！
其一，實(shí)驗(yàn)人數(shù)。
作為自2020年6月就開(kāi)始的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，中間國(guó)內(nèi)新冠疫情時(shí)有發(fā)生，且作為多中心的試驗(yàn)，阿茲夫定應(yīng)該并不缺患者。但作為國(guó)內(nèi)第三個(gè)獲批上市的新冠口服藥，348名試驗(yàn)患者不僅遠(yuǎn)低于輝瑞Paxlovid兩千多的數(shù)量，也大幅低于君實(shí)生物882名的數(shù)量。
藥物臨床試驗(yàn)，原理是大數(shù)的假設(shè)檢驗(yàn)，數(shù)量越多說(shuō)服力就越大，反之說(shuō)服力就更小。試驗(yàn)開(kāi)始如此之早的阿茲夫定，僅348名試驗(yàn)患者值得商榷。
其二，患者選擇。
招股書顯示，阿茲夫定即使在2020年就找招募患者，但是招募的患者還是輕癥普通型患者，這與輝瑞Paxlovid因改善嚴(yán)重或危重COVID-19患者而獲FDA批準(zhǔn)上市完全不同，此外君實(shí)生物的VV116目前仍未上市，其或還在等待多起關(guān)于新冠重癥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。
阿茲夫定的輕癥普通患者選擇，值得商榷。
其三，實(shí)驗(yàn)周期。
從阿茲夫定的試驗(yàn)終點(diǎn)看，藥物服用不超過(guò)14天，但其臨床試驗(yàn)卻花了近兩年時(shí)間。這個(gè)試驗(yàn)周期明顯超出輝瑞的P藥、默克的M藥以及君實(shí)生物的VV116，后三者的Ⅲ期試驗(yàn)周期分別為4個(gè)月、4個(gè)月、1個(gè)月。
由于沒(méi)有透露患者入組的時(shí)間，因此，阿茲夫定近2年的試驗(yàn)周期甚至橫跨了主要的新冠病毒的變種，患者所感染的毒株有不同的可能，甚至有已經(jīng)接種過(guò)疫苗的患者。實(shí)驗(yàn)結(jié)果和有效性值得商榷。
其三，實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)。
毫無(wú)疑問(wèn)，試驗(yàn)終點(diǎn)是我們討論的重點(diǎn)。
目前國(guó)際上市的新冠藥物如中和抗體、輝瑞口服藥、默沙東口服藥，對(duì)于輕中度感染者的主要臨床終點(diǎn)都是28天時(shí)重癥和死亡率。
但隨著病毒變種以及人們接種完疫苗后，絕大多數(shù)患者的重癥風(fēng)險(xiǎn)大幅下降，這也帶來(lái)了新冠口服藥物臨床重癥患者資源的減少，加大了試驗(yàn)的難度。鑒于此，今年一月份，CDE在《新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中，為藥企給出了較為清晰的細(xì)則：
《指導(dǎo)原則》基本是堅(jiān)持對(duì)于重型/危重患者的治療效果作為臨床重點(diǎn)，但也根據(jù)目前奧密克戎成為主要毒株的情況作了適當(dāng)調(diào)整：即也可以選擇在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間內(nèi)評(píng)估至持續(xù)恢復(fù)時(shí)間的終點(diǎn)。
實(shí)際上這種妥協(xié)或也值得商榷。以輝瑞Paxlovid為例，其在針對(duì)低危患者的三期臨床中，將主要終點(diǎn)設(shè)置為連續(xù)四天癥狀改善，結(jié)果中期分析沒(méi)有達(dá)到主要終點(diǎn)，但次要終點(diǎn)進(jìn)展到住院或死亡的比例下降了7%。也就是說(shuō)真正能降低重大風(fēng)險(xiǎn)的藥物，也并不一定能縮短癥狀恢復(fù)時(shí)間，或是因?yàn)楹芏嗷颊吣茏孕谢謴?fù)，所以統(tǒng)計(jì)上并不顯著。
題外話，由于輝瑞Paxlovid改善輕癥的效果不顯著，而君實(shí)VV116以Paxlovid頭對(duì)頭的三期臨床是非劣設(shè)計(jì)，癥狀改善的主要終點(diǎn)提供的信息較為有限。因此，VV116需要更進(jìn)一步的重癥患者數(shù)據(jù)，才能更加證明其有效性與否。
而阿茲夫定在《指導(dǎo)原則》已然放松的情況，其終點(diǎn)設(shè)置是值得商榷。其主要終點(diǎn)為病毒載量變化，次要終點(diǎn)包括核酸轉(zhuǎn)陰率、核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、體溫正常化等。這里既沒(méi)有提病毒載量清除時(shí)間改善，癥狀消失時(shí)間的改善，而僅僅是對(duì)比相關(guān)癥狀的變化，而非消失和恢復(fù)，與《指導(dǎo)原則》并不相符。
藥物有效性如何？
阿茲夫定的整個(gè)實(shí)驗(yàn)周期耗費(fèi)將近2年，于2022年3月完成，。招股書顯示，主要終點(diǎn)方面，其在基線病毒載量不低于3log10的患者中，實(shí)驗(yàn)組于治療的第3天、第5天、第7天病毒載量的下降幅度較對(duì)照組大，其中只有第5天的數(shù)據(jù)有統(tǒng)計(jì)顯著性，而在其余次要終點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)組并無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性！且并非清除病毒！
這與其在此前的新聞稿中的病毒清除時(shí)間為5天左右，完全不同，出入較大！此外，兩組患者第7天的病毒載量沒(méi)有顯著性，或說(shuō)明第7天時(shí)，兩組患者的癥狀都明顯改善。
而在諸多的次要終點(diǎn)方面，全部失敗，對(duì)癥狀改善無(wú)任何效果，包括核酸不能轉(zhuǎn)陰，肺部影響無(wú)改善、體溫正常化無(wú)區(qū)別、呼吸道體征及癥狀改善、其他癥狀改善、血氧指標(biāo)以及對(duì)呼吸支持需要等方面均無(wú)改善。
而實(shí)際上，我們認(rèn)為癥狀改善的終點(diǎn)也是值得商榷的，主要原因有兩點(diǎn)。
其一，“癥狀緩解”這類評(píng)估存在一定的主觀性。在大部分入組患者是輕癥的情況下，用主觀性較強(qiáng)的病情改善來(lái)評(píng)判，容易研發(fā)出“成功”的無(wú)效藥或無(wú)意義藥。諸如君實(shí)VV116的單盲試驗(yàn)中，終點(diǎn)有較大的主觀判斷風(fēng)險(xiǎn)。
其二，香港的數(shù)據(jù)告訴我們，盡管目前新冠的致死率已經(jīng)大幅下降，但高齡以及有多種基礎(chǔ)疾病的人，即使打完增強(qiáng)針，感染后的病死率仍不可忽視。香港2022年初BA.2疫情時(shí)80歲以上老人接種完三針疫苗病死率在1%左右。
因此，即使在新冠重癥率、病死率已通過(guò)疫苗接種下降后，實(shí)際上，藥物治療的主要需求仍然是降低重癥、死亡風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)檩p癥基本不需要治療。
而如果重癥又沒(méi)有效果的話，那新冠口服藥物豈不是淪為了“無(wú)用”的感冒藥？用不用，一周都好了！
正如前文所述，即使是在條件極其寬松的情況下，阿茲夫定也不能清除病毒，癥狀也不能緩解，其療效或值得商榷！
